Применение тромбоцитарной аутологичной плазмы (ТАП) в гинекологической практике

Республика Казахстан, г. Алматы, ТОО “Small Clinic”

Профессор Гильязов А.Х., к.м.н. Асубаев А.Г., врач в.к. Хасанбаев Р.Т., врач в.к. Давлетбаева А.А.

Особое внимание гинекологов обращено на эндометрий, так как роль его для репродукции неоспорима. Правильно функционирующий эндометрий необходим не только для наступления, но и для вынашивания беременности. Ранее главное значение в этиологии различной патологии эндометрия придавалось его анатомическим и гистологическим изменениям, при этом матка и эндометрий рассматривались как отдельный орган. Открытия в молекулярной биологии коренным образом изменили представление о функциях эндометрия. Новые технологии репродуктивной гинекологии явились мощным стимулом для изменения взглядов на этиологию и терапию патологии эндометрия. И стимуляция овуляции, и экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) невозможны без здорового эндометрия, являющимся одним из важнейших факторов успешной имплантации и вынашивания беременности. Каждый акушер-гинеколог в своей клинической практике неизбежно обращается к вопросам подготовки или реабилитации эндометрия. Эта проблема затрагивает вопросы бесплодия, стимуляции овуляции, ЭКО, внутриматочной хирургии и привычного невынашивания беременности.

Любое терапевтическое воздействие на эндометрий основано на особенностях этой ткани. Эндометрий — уникальная по строению и функциям ткань, находящаяся под постоянным гормональным контролем и обладающая особой системой регенерации и кровоснабжения. У эндометрия две основные функции: менструальная и осуществление имплантации и вынашивания беременности. Эндометрий находится в очень мощной зависимости от цикличной секреции эстрогенов и прогестерона, но при этом в нем существуют не менее важные внутриклеточные и межклеточные факторы, участвующие прежде всего в имплантации. Основная роль в регенерации эндометрия принадлежит базальному слою, а главная функция функционального слоя — обеспечение имплантации и поддержание беременности на самых ранних сроках. Во всех структурах обоих слоев эндометрия (строма, железы, эпителий, сосуды) представлены рецепторы к эстрадиолу и прогестерону. Под влиянием эстрогенов происходит пролиферация, а под влиянием прогестерона – секреторная трансформация желез эндометрия, усиленная васкуляризация и отек стромы. В эндометрии также существует уникальная система кровоснабжения: концевые сосуды функционального слоя – спиральные артериолы, подверженные выраженным изменениям в зависимости от фазы цикла и гормононезависимые артериолы, обеспечивающие постоянное кровоснабжение базального слоя, повреждение которого ведет к маточному бесплодию. Но помимо создания питательной и поддерживающей беременность на ранних сроках среды, эндометрию принадлежит важная роль в подавлении иммунного ответа матери на чужеродный по антигенам плод. Эндометрий сам секретирует множество различных веществ, функция которых и их взаимодействия до конца не изучены. Установлено, что несмотря на наличие активно взаимодействующих в эндометрии веществ разной природы (стероиды, белковые факторы роста, ферменты, цитокины, простагландины), все они управляются эстрогенами и прогестероном, а не наоборот. На этом строится обоснование использования эстрогенов и прогестерона в циклическом режиме как основной терапии — реабилитации, влияющей абсолютно на все функции эндометрия: от пролиферации до модулирования иммунного ответа. Особенности механизмов функции эндометрия во многом объясняют этиологию некоторых ранее необъяснимых причин самопроизвольных выкидышей и неудачных циклов ЭКО, а также является основой для применения гормональной терапии для реабилитации функций эндометрия.

Причины повреждения структуры нарушения функций эндометрия делятся на две группы:

  • Анатомические изменения полости матки.
  • Микронарушения в эндометрии.

Поэтому важным при обследовании пациенток с бесплодием, привычным невынашиванием беременности является оценка полости матки и эндометрия. Анатомическая оценка полости матки важна с целью выявления различных структур, которые могут нарушать имплантацию и развитие нормальной беременности. Любой порок развития матки (удвоение матки, внутриматочные перегородки) может привести к нарушению функций эндометрия и как следствие — к бесплодию, невынашиванию беременности и неудачам ЭКО. Среди приобретенных причин повреждения эндометрия особое значение имеют травмы беременной матки: искусственное прерывание беременности, послеродовый эндометрит, удаление остатков плодного яйца при неполном выкидыше или неразвивающейся беременности. Примерами ятрогенных повреждений эндометрия являются частые и необоснованные диагностические выскабливания матки по поводу дисфункциональных маточных кровотечений у женщин репродуктивного возраста или у подростков. Клиническими симптомами повреждения эндометрия могут быть различные нарушения, менструального цикла (гипоменорея, менометроррагии, аменорея), невынашивание беременности, бесплодие и повторные неудачные попытки ЭКО. При этом возникает ситуация, когда при гистероскопии и гистологическом исследовании никаких нарушений в эндометрии не выявляется, и, тем не менее, такой эндометрий неадекватно отвечает на гормональную стимуляцию. Такой эндометрий называют тонким, гипопластичным или нечувствительным из-за его несоответствия дням цикла и характерным ультразвуковым характеристикам: “тонкий”, “неровный”, “прерывистый”. Наиболее часто такой эндометрий встречается у пациенток с бесплодием неясного генеза. Основной причиной отсутствия изменений в эндометрии под влиянием гормональной стимуляции считается нарушение тонких и не до конца изученных меж- и внутриклеточных взаимодействий. Для диагностики внутриматочной патологии используются разные методы: гистеросальпингография, ультразвуковое исследование (УЗИ). С помощью допплерометрии возможна оценка кровотока в эндометрии. Гистологическое исследование – обязательная и независимая часть исследования эндометрия, образцы ткани можно получить методом вакуумной биопсии, при которой отсутствует риск повреждения эндометрия. “Золотым стандартом” является гистероскопия, которая преследует две цели: диагностическую и лечебную.

В клинической практике огромную роль играют методы функциональной диагностики: УЗИ трансвагинальным датчиком и допплерометрия для оценки кровотока в матке и эндометрии на уровне базальных и спиральных артерий. При недостаточности лютеиновой фазы выявлено в основном 3 варианта патологии эндометрия и характера кровотока в сосудах матки.

Существует еще одна очень весомая причина невынашивания беременности, а также бесплодия — это недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ). НЛФ — клинический диагноз неадекватной секреторной трансформации эндометрия, обычно связанной со снижением функции желтого тела яичников.

Для постановки этого диагноза в клинике используют несколько тестов:

  • методы функциональной диагностики (в основном графики базальной температуры для определения длительности второй фазы);
  • определение преовуляторного диаметра фолликула;
  • биопсия эндометрия на 25-26 день цикла;
  • определение уровня прогестерона в середине 2-ой фазы.

Однако более точно установить диагноз НЛФ можно при исследовании эндометрия на 6-8 день после овуляции (время имплантации) при УЗИ трансвагинальным датчиком.

НЛФ — полиэтиологическое нарушение репродуктивной системы женщины. Механизм невынашивания и отсутствия беременности связан с теми изменениями, которые происходят в эндометрии в результате нарушения процессов секреторной трансформации, обусловленного недостаточностью продукции гормонов или неадекватностью реакции органа — мишени на гормоны. Одной из причин развития НЛФ может быть гипосекреция ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) за счет эндокринной патологии: стертых форм гипотиреоза, гиперпролактинемии и др. В ряде случаев НЛФ обусловлена поражением или особенностями рецепторного аппарата эндометрия.

При последнем варианте клинически выявляется НЛФ, по данным УЗИ – выраженная гипоплазия эндометрия (толщина его после овуляции составляет 6-8 мм), нет линейности и резко снижен кровоток в эндометрии. При этом уровень гормонов по фазам цикла может быть в пределах нормы. При таком варианте гормональная терапия неэффективна. Необходимо лечение, направленное на стимуляцию рецепторов эндометрия.

При НЛФ выявлено в основном три варианта патологии эндометрия и сосудов матки.

При первом варианте, который встречается у 46% женщин с привычным невынашиванием отмечается нормальная толщина эндометрия, но значительно нарушен кровоток: уменьшено число функционирующих сосудов миометрия, наблюдается дефицит кровоснабжения в субэндометриальной зоне (В.М. Сидельникова, 2011 г). При данном варианте гормональная терапия эффекта не дает, необходимо восстанавливать гемодинамические показатели.

При втором варианте у 29% женщин выявлена гипоплазия эндометрия, но нормальные показатели гемодинамики (В.М. Сидельникова, 2011 г). Этот вариант отмечен у женщин с гормонально обусловленной НЛФ, при чередовании НЛФ с ановуляцией. При этом варианте нарушений необходимо уточнить источник гормональных нарушений по уровню продукции гормонов. Это может быть при гиперандрогении, при гиперпролактинемии, при высоком уровне ЛГ и низком уровне ФСГ, при гипотиреозе.

Третий вариант патологии эндометрия определен у 25% женщин с привычной потерей беременности и бесплодием, он характеризуется выраженной гипоплазией эндометрия в период “окна имплантации” и сниженными показателями гемодинамики в сосудах матки.

Вопрос реабилитации эндометрия возникает, как правило, после потери беременности (особенно при неразвивающейся беременности или самопроизвольном выкидыше, после абортов). Под реабилитацией эндометрия понимают терапию, направленную на восстановление функций эндометрия, которые могли пострадать после любого вмешательства.

Реабилитация эндометрия заключается в применении циклической гормонотерапии натуральными эстрогенами в сочетании с гестагенами с целью усиления пролиферации во всех структурах эндометрия, включая сосуды. Реабилитация эндометрия заключается в максимальном восстановлении всех его функций, включая подготовку к будущей беременности.

Кроме традиционных схем лечения и реабилитации поврежденного эндометрия нами была применена тромбоцитарная аутологичная плазма. Этот метод оптимизации и ускорения регенерации тканей стал применяться сравнительно недавно в различных областях медицины. ТАП может запускать и ускорять естественные механизмы регенерации за счет содержащихся в тромбоцитах факторов роста (ФР). Кроме того, влияет на все процессы регенерации одновременно, не обладает токсичностью и иммунореактивностью. При этом восстанавливаются обменные процессы, улучшаются микроциркуляция и метаболизм в клетках тканей, нормализуется тканевое дыхание, активизируется местный иммунитет. Кроме этого введение ТАП препятствует дальнейшему инфицированию эндометрия, что очень важно для дальнейшего течения беременности. ТАП – безопасный метод лечения и позволяет сократить прием гормональных препаратов для реабилитации эндометрия.

Мы применили новый способ введения ТАП внутрь матки на 7-8,15-16 и 21-22 день цикла.

Методика проведения внутриматочного введения ТАП

У пациентки проводится забор крови в объеме 5-10 мл с помощью периферического катетера в 1-2 специализированные пробирки “Плазмолифтинг” (Plasmolifting™). Пробирки укладываются в центрифугу, которая соблюдает параметры вращения 3200 оборотов в минуту в течение 5 минут. При вращении в центрифуге кровь разделяется на 2 фракции: эритроцитарно-лейкоцитарный сгусток и плазму крови, содержащую тромбоциты, микро — и макроминералы, витамины, аминокислоты. Шприцем забирается тромбоцитарная плазма, находящаяся в верхней части пробирки.

Пациентка укладывается на гинекологическое кресло, проводится туалет наружных половых органов раствором хлоргексидина 0,05%. Затем шейка матки обнажается в зеркалах, обрабатывается также раствором хлоргексидином 0,05%, с целью обезболивания применялся гель “Катеджель” в наружное отверстие цервикального канала. Переднюю губу шейки матки фиксируем пулевыми щипцами и вводим по цервикальному каналу внутрь матки внутриматочный зонд Юнона-Классик. Этот зонд небольшого диаметра, не травматичен, обычно используется для внутриматочной аспирации с диагностической целью. Конец его закруглен и имеет отверстие для введения плазмы. Зонды одноразовые и стерильные, что позволяет и однократное применение и гарантирует от инфицирования. С помощью специального переходника зонд соединяется со шприцем, с помощью которого и вводится плазма. Процедура практически безболезненная и недолгая. Через 5-7 минут женщина может подняться с кресла.

В нашем центре была обследована группа из 29 женщин, жительниц города Алматы и Алматинской области, в возрасте от 24 до 41 года. Необходимо отметить, что у всех женщин в анамнезе были повреждения эндометрия: самопроизвольные и медицинские аборты, выскабливания эндометрия с лечебной и диагностической целью, эндометриты, осложнения в родах и послеродовом периоде (ручное отделение и выделение последа, остатки плацентарной ткани и оболочек).

Обследование женщин включало в себя общее клиническое обследование с изучением особенностей менструальной и репродуктивной функции, перенесенных соматических и гинекологических заболеваний, гинекологическое исследование. Динамическое трансвагинальное УЗИ проводило контроль за уровнем эндометрия в различные дни менструального цикла. У всех пациенток, без исключения, были обследованы половые партнеры на инфекции, передаваемые половым путем и анализ спермограммы для выявления мужского бесплодия. В процессе обследования у 8 пациенток были выявлены инфекции, передаваемые половым путем (хламидиоз, микоплазмоз и трихомоноз) и проведено соответствующее лечение. Для исключения трубного бесплодия в обязательном порядке проведена метросальпингография перед лечением всем больным. Кроме этого, всем женщинам заранее объяснено: цель и методы лечения, получено письменное согласие на проведение терапии, а также уточнен аллергологический анамнез и проведены аллергологические пробы.

В процессе обследования всех женщин разделили на 3 группы:

  • первая группа — 12 человек: женщины с бесплодием в течение 3-5 лет, в анамнезе у которых неразвивающиеся беременности в сроках от 4 до 12 недель;
  • вторая группа — 7 человек: женщины с привычным невынашиванием беременности в разных сроках от 3 до 17 недель, потери беременности от 3 до 4 раз;
  • третья группа — 10 человек: женщины с недостаточностью лютеиновой фазы с нарушением кровотока в сосудах матки.

С диагностической целью всем больным первой группы была проведена гистероскопия, в ходе которой обнаружены полипы эндометрия у 2 больных и внутриматочные синехии у одной пациентки, а также гипоплазия эндометрия у всех женщин.

Всем пациенткам первой группы после соответствующего лечения проводилась реабилитация эндометрия. При УЗИ трансвагинальным датчиком, проводимом на 7, 10 и 22 день менструального цикла, выявлен тонкий нечеткий эндометрий, отсутствие трехслойности. Уровень эндометрия достигал 3,7-6 мм. Женщины этой группы получали циклическую гормональную терапию в течение 2-3 циклов: эстрадиол внутрь 2 мг 1 раз в сутки с 1-го по 15-й день менструального цикла и дидрогестерон (дюфастон) 10 мг 2 раза в день с 16-го по 26-й день цикла.

Циклическая терапия не у всех пациенток дала ожидаемый эффект. Только у 4 женщин уровень эндометрия восстановился до нормы. У остальных больных показателей эндометрия увеличились только на 28-32%. Нами было проведено внутриматочное введение ТАП на 7, 15 и 22 дни цикла в течение 2 месяцев. Динамический контроль уровня эндометрия показал хороший рост эндометрия с формированием трехслойного и однородного эндометрия, уже на 10-й день цикла показатели его достигли 10-10,6 мм, что составляло увеличение на 57-68%. После проведенной терапии беременность наступила у 5 пациенток (см. рис. 17, 18).


Пациенткам второй группы с привычным невынашиванием беременности также проводилась гистероскопия. По результатам обследования у всех женщин гипоплазия и истончение эндометрия. УЗИ трансвагинальным датчиком показало снижение уровня эндометрия от 4,1 до 6,4 мм. В этой группе больных проводилась реабилитация эндометрия гормональными препаратами с целью максимального восстановления всех функций эндометрия и подготовки к будущей беременности. На этих принципах основано применение циклической терапии препаратом Фемостон 2/10. Пациентки получали Фемостон 2/10 внутрь по 1 таблетке 1 раз в день в течение 2 менструальных циклов. Контроль динамики состояния эндометрия выявил увеличение эндометрия на 10-й день цикла до 7-8,7 мм. Было проведено внутриматочное введение ТАП на 7, 15 и 22-й день менструального цикла. Эндометрий восстановился до 9,7-10,5 мм. Беременность наступила у 3 пациенток.

У пациенток третьей группы неадекватная трансформация эндометрия, связанная со снижением функции желтого тела яичников, т.е. недостаточностью лютеиновой фазы. При обследовании выявлены низкий уровень прогестерона во второй фазе цикла, укорочение цикла и монофазность терпературной кривой (график базальной температуры), недостаточный рост доминантного фолликула, а также гипоплазия эндометрия. При трансвагинальном УЗИ и допплерометрии для оценки кровотока в матке и эндометрии на уровне базальных артерий было выявлено не только тонкий эндометрий (4,7-6,2 мм), но и дефицит кровоснабжения в субэндометриальной зоне.

При допплерометрии обнаружены единичные цветовые сигналы в миометрии и снижение кровотока в базальных артериях, на 18-20 день цикла. При данном варианте нарушений гормональная терапия эффекта не дает. Назначение дидрогестерона позволит поддержать нужный уровень прогестерона, но не восстановит эндометрий, необходимо восстанавливать гемодинамические показатели. Этот вариант патологии чаще всего обусловлен тромбофилическими нарушениями, общими или на местном уровне. Под контролем гемостазиограммы пациентки получали Курантил N по 25 мг 3 раза в день 2 недели, а также актовегин перорально по 200 мг 3 раза в день 2 недели. Дополнительно было проведено внутриматочное введение ТАП на 7, 15 и 22 дни менструального цикла, в течение 2 месяцев.

При контрольных УЗИ трансвагинальным датчиком отмечен хороший ответ эндометрия и улучшение кровотока в субэндометриальной зоне, что было обнаружено при контрольной допплерометрии. После проведенной терапии уровень эндометрия достиг 8,4-10,2 мм на 10 день цикла, допплерометрия подтвердила улучшение кровотока в миометрии, т.е. количество цветовых сигналов увеличилось на 40-50%. Беременность наступила у 2 пациенток. Все пациентки, которым было проведено лечение ТАП отмечают отсутствие побочных и нежелательных эффектов. Кроме этого этот метод совместим с другими лекарственными средствами, что позволяет применять его в качестве компонента комплексной терапии. За время проводимого лечения беременность наступила у 10 пациенток, что составляет 33,4% от общего числа больных. У одной пациентки произошел самопроизвольный аборт на сроке 18 недель, остальные беременные наблюдаются в женских консультациях, осложнений не выявлено.

ВЫВОДЫ:

Таким образом, применение ТАП является мощным фактором для восстановления эндометрия и его функций после потери беременности на разных сроках, выскабливаний полости матки, неудачных попыток ЭКО. Этот метод показал адекватную реакцию эндометрия с формированием трехслойного однородного эндометрия, а также улучшение кровообращения в субэндометриальной зоне, что обеспечивает условия для наступления беременности и ее дальнейшего пролонгирования. На наш взгляд, полученные данные нуждаются в дальнейшем детальном изучении. Тем не менее, применение внутриматочного введения ТАП наряду с традиционными схемами терапии позволяет сократить сроки лечения и не вызывает побочных эффектов. Полученные результаты позволяют говорить об обоснованном патогенетическом воздействии ТАП на ключевые механизмы развития реабилитации эндометрия и открывающихся широчайших перспективах в лечении бесплодия.

Список использованной литературы:

  1. Marx RE. Platelet-rich plasma (PRP): what is PRP and what is not PRP? Implant Dent. 2001;10:225–228. doi: 10.1097/00008505-200110000-00002. [PubMed] [Cross Ref]
  2. Schwarz A. A Promising Treatment for Athletes, in Blood. The New York Times; 2009. http://www.nytimes.com/2009/02/17/sports/17blood.html
  3. Platelet Rich Plasma: a Market Snapshot. http://www.docstoc.com/docs/47503668/Platelet-Rich-Plasma-A-Market-Snapshot
  4. Marx RE, Garg AK. Dental and Craniofacial Applications of Platelet-Rich Plasma. Carol Stream: Quintessence Publishing Co., Inc.; 2005.8
  5. Academy of Sciences, Paris: M. Donné on the Blood Globules. Prov Med Surg J (1840) 1842;3:498–499. [PMC free article] [PubMed]
  6. Sampson S, Gerhardt M, Mandelbaum B. Platelet rich plasma injection grafts for musculoskeletal injuries: a review. Curr Rev Musculoskelet Med. 2008;1:165–174. doi: 10.1007/s12178-008-9032-5. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  7. Werner S, Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines. Physiol Rev. 2003;83:835–870. [PubMed]
  8. Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Nurden P, Orive G, Andía I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol. 2006;24:227–234. doi: 10.1016/j.tibtech.2006.02.010. [PubMed] [Cross Ref]
  9. Marx RE. Platelet-rich plasma (PRP): what is PRP and what is not PRP? Implant Dent. 2001;10:225–228. doi: 10.1097/00008505-200110000-00002. [PubMed] [Cross Ref]
  10. Marx RE. Platelet-rich plasma: evidence to support its use. J Oral Maxillofac Surg. 2004;62:489–496. doi: 10.1016/j.joms.2003.12.003. [PubMed] [Cross Ref]
  11. Dohan Ehrenfest DM, Rasmusson L, Albrektsson T. Classification of platelet concentrates: from pure platelet-rich plasma (P-PRP) to leucocyte-and platelet-rich fibrin (L-PRF) Trends Biotechnol. 2009;27:158–167. doi: 10.1016/j.tibtech.2008.11.009. [PubMed] [Cross Ref]
  12. Yu W, Wang J, Yin J. Platelet-rich plasma: a promising product for treatment of peripheral nerve regeneration after nerve injury. Int J Neurosci. 2011;121:176–180. doi: 10.3109/00207454.2010.544432. [PubMed] [Cross Ref].
  13. Weibrich G, Kleis WK, Hafner G, Hitzler WE, Wagner W. Comparison of platelet, leukocyte, and growth factor levels in point-of-care platelet-enriched plasma, prepared using a modified Curasan kit, with preparations received from a local blood bank. Clin Oral Implants Res. 2003;14:357–162. doi: 10.1034/j.1600-0501.2003.00810.x. [PubMed] [Cross Ref].
  14. Gonshor A. Technique for producing platelet-rich plasma and platelet concentrate: background and process. Int J Periodontics Restorative Dent. 2002;22:547–557. [PubMed]
  15. Borrione P, Gianfrancesco AD, Pereira MT, Pigozzi F. Platelet-rich plasma in muscle healing. Am J Phys Med Rehabil. 2010;89:854–861. doi: 10.1097/PHM.0b013e3181f1c1c7. [PubMed] [Cross Ref]
  16. Christgau M, Moder D, Hiller KA, Dada A, Schmitz G, Schmalz G. Growth factors and cytokines in autologous platelet concentrate and their correlation to periodontal regeneration outcomes. J Clin Periodontol. 2006;33:837–845. doi: 10.1111/j.1600-051X.2006.00991.x. [PubMed] [Cross Ref]
  17. Sanchez AR, Sheridan PJ, Kupp LI. Is platelet-rich plasma the perfect enhancement factor? A current review. Int J Oral Maxillofac Implants. 2003;18:93–103. [PubMed]
  18. Lyras DN, Kazakos K, Agrogiannis G, Verettas D, Kokka A, Kiziridis G, Chronopoulos E, Tryfonidis M. Experimental study of tendon healing early phase: is IGF-1 expression influenced by platelet rich plasma gel? Orthop Traumatol Surg Res. 2010;96:381–387. doi: 10.1016/j.otsr.2010.03.010. [PubMed] [Cross Ref]
  19. Zapf J, Waldvogel M, Froesch ER. Binding of nonsuppressible insulinlike activity to human serum. Evidence for a carrier protein. Arch Biochem Biophys. 1975;168:638–645. doi: 10.1016/0003-9861(75)90296-9. [PubMed] [Cross Ref].
  20. Rinderknecht E, Humbel RE. The amino acid sequence of human insulin-like growth factor I and its structural homology with proinsulin. J Biol Chem. 1978;253:2769–2776. [PubMed].
  21. Froesch ER, Schmid C, Schwander J, Zapf J. Actions of insulin-like growth factors. Annu Rev Physiol. 1985;47:443–467. doi: 10.1146/annurev.ph.47.030185.002303. [PubMed] [Cross Ref]
  22. Christgau M, Moder D, Hiller KA, Dada A, Schmitz G, Schmalz G. Growth factors and cytokines in autologous platelet concentrate and their correlation to periodontal regeneration outcomes. J Clin Periodontol. 2006;33:837–845. doi: 10.1111/j.1600-051X.2006.00991.x. [PubMed] [Cross Ref].
  23. Hwang DL, Latus LJ, Lev-Ran A. Effects of platelet-contained growth factors (PDGF, EGF, IGF-I, and TGF-beta) on DNA synthesis in porcine aortic smooth muscle cells in culture. Exp Cell Res. 1992;200:358–360. doi: 10.1016/0014-4827(92)90183-9. [PubMed] [Cross Ref].
  24. Spencer EM, Tokunaga A, Hunt TK. Insulin-like growth factor binding protein-3 is present in the alpha-granules of platelets. Endocrinology. 1993;132:996–1001. doi: 10.1210/en.132.3.996. [PubMed] [Cross Ref]
  25. Weibrich G, Kleis WK, Hafner G. Growth factor levels in the platelet-rich plasma produced by 2 different methods: curasan-type PRP kit versus PCCS PRP system. Int J Oral Maxillofac Implants. 2002;17:184–190. [PubMed].
  26. Frechette JP, Martineau I, Gagnon G. Platelet-rich plasmas: growth factor content and roles in wound healing. J Dent Res. 2005;84:434–439. doi: 10.1177/154405910508400507. [PubMed] [Cross Ref].
  27. Schmidmaier G, Herrmann S, Green J, Weber T, Scharfenberger A, Haas NP, Wildemann B. Quantitative assessment of growth factors in reaming aspirate, iliac crest, and platelet preparation. Bone. 2006;39:1156–1163. doi: 10.1016/j.bone.2006.05.023. [PubMed] [Cross Ref]
  28. Патент 2494788. Медицинский гель для сепарации эритроцитов и лейкоцитов / Д.Ю. Лавров. — №2012133975; 3аяв.07.08.13, Зарегистриров.-10.10.13
  29. Ахмеров Р.Р., Зарудий Р.Ф., Рычкова И.Н., Исаева М.Г., Алтыева А.Ф. Аутостимуляция регенеративных процессов в челюстно-лицевой хирургии и косметологии: Сборник тезисов X международного симпозиума по эстетической медицине. — М., 2011. — С. 16.
  30. Ахмеров Р.Р., Зарудий Р.Ф., Бочкова О.И. (Короткова), Рычкова И.Н. Аутостимуляция дермы при повышенном выпадении волос и алопеции // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. — 2011. — № 4. — С. 36-40.
  31. Ахмеров Р.Р., Зарудий Р.Ф., Бочкова О.И. (Короткова), Рычкова И.Н. Плазмолифтинг (Plasmolifting) — лечение возрастной атрофии кожи богатой тромбоцитами аутоплазмой // Эстетическая медицина. — Т. X. — 2011. — №2.-С. 181-187.
  32. Зарудий Р.Ф., Ахмеров Р.Р. Применение обогащенной тромбоцитами аутоплазмы для лечения фотодерматоза // Электронный журнал «Регенеративная хирургия». — 2005. — № 3. www.reg-surgery.ru
  33. Махмутова А.Ф. Эффективность комплексного восстановительного лечения больных воспалительными заболеваниями пародонта: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2009. — 16 с.
  34. Разрешение на применение новой медицинской технологии от 26.10.2010 ФС №2010/380 «Аутостимуляция регенеративных процессов при лечении пародонтита и атрофических состояний мягких тканей средней зоны лица».
  35. Хабибьянов Р.Я., Ахмеров Р.Р. Аутостимуляция регенеративных процессов при лечении артрозов крупных суставов нижних конечностей богатой тромбоцитами аутоплазмой.- Казань, 2012
  36. Гусев Е.Ю, Черешнев В.А. Системное воспаление: теоретические и методологические подходы к описанию модели общепатологического процесса. Часть 1. Общая характеристика процесса // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2012. — № 4. — С. 3—14.
  37. Клишов А.А. Гистогенез и регенерация тканей. — Л.: Медицина, 1984. — 232 с.
  38. Чернух А.М. Воспаление (очерки патологии и экспериментальной терапии). – М.: Медицина, 1979
  39. Levi M., van der Poll T. Inflammation and coagulation// Crit. Care Med.- 2010.- N38.- P. 26-34
  40. Strukova S. Blood coagulation- dependent inflammation. Coagulation- dependent inflammation and inflammation- dependent thrombosis // Frontiers in bioscience.- 2006.- N11.- P. 59-80
  41. Webster N.R. Inflammation and the coagulation system // Br. J. Anaesth.- 2002.- Vol.89, N 2.- P. 216- 220
  42. Гистология (введение в патологию): Учебник / Под. ред. Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Челышева.- М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998.- 949с.
  43. Данилов Р.К. Общие принципы клеточной организации, развития и классификации тканей: Руководство по гистологии: Т. 1.- СПб.: СпецЛит, 2011.- 495с.
  44. Патологическая физиология: Учеб. для студ. мед. Вузов / Под ред. А.Д. Адо, В.И. Пыцкого и др.- М.:Триада- Х, 2001.- 574с.
  45. Патологическая физиология: Учеб. для студ. мед. Вузов / Под ред. Н.Н. Зайко, Ю.В. Быця.- 3-е изд.- М.:МЕДпресс- информ, 2008.- 635с.
  46. Lindbom L. Regulation of vascular permeability by neutrophils in acute inflammation // Chem. Immunol. Allergy.- 2003.- N 83.- P.146- 166
  47. Gambaryan S., Geiger J., Schwarz U.R., Butt E., Begonja A., Obergfell A., Walter U. Potent inhibition of human platelets by cGMP analogs independent of c GMP- dependent protein kinase // Blood.- 2004.- N 103.- P. 2593- 2600
  48. Патофизиология: Учебник для мед вузов: В 2т. / П.Ф.Литвицкий.- 3- е изд., испр. и доп.- М.: ГЭОТАР- Медия, 2006.- Т.1.- 751 с., 807с.
  49. Миндукшев И.В., Рукояткина Н.И., Добрылко И.А., Скверчинская Е.А., Никитина Е.Р., Кривошлык В.В., Гамбарян С.П., Кривченко А.И. Особенности апоптоза безъядерных клеток: тромбоцитов и эритроцитов человека // Российский физиологический журнал им. И.М, Сеченова. —2013.- Т. 99, № 1. — С. 92-110.
  50. Биохимия мембран / Под ред. А.А. Болдырева. — М.: Высшая шк., 1986. —Кн. 7: Кальций и биологические мембраны: Учеб, пособие для биол. и мед. спец, вузов /Д.О. Левицкий. — 1990. — 124 с.
  51. Биохимия человека: В 2 т. / Р. Марри, Д. Герннер, П. Мейес, В. Родуэлл; Пер.с англ. М.Д. Гроздовой и др.; Под ред. Л.М. Гинодмана, В.И. Кандро- ра. — М., 1993. — Т. 2. — 414 с.
  52. Kile B.T. The role of the intrinsic apoptosis pathway in platelet life and death // J.Thromb. Haemost. 7.- 2009.- N1.- P. 214-217
  53. Kodama T., Takehara T., Hikita H., Shimizu S., Shigekawa M. BH3- only activator proteins Bid and Bim are dispensable for Bak/Bax- dependent thrombocyte apoptosis induced byBcl- xL deficiency: molecularrequisites for the mitochondrial pathway to apoptosis in platelets // J.Biol.Chem.- 2011.- Vol. 286, N16.- P.13905- 13913
  54. В.М. Сидельникова. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием.2011. с-39-42
  55. И.Г. Шестакова Реабилитация эндометрия после потери беременности. 2003 с-28-30
  56. Р.А. Саидова. А.Д. Макацария. Избранные лекции по гинекологии.2005 с-63-71
  57. Р.А. Манушарова Э И. Черкезова. Руководство по гинекологической эндокринологии.2011 с-233-236.
  58. О.А. Берестовой. В.В, Веселовский.2003 с16-19
  59. Diedrich K, Fauser BCJM, Devroey P, Griesinger G. The role of the endometrium and embryo in human implantation. Hum Reprod 2007, 13 (4): 365-77.

Источник: http://wiki.plasmolifting.ru